Een geschiedenis van de morfologie van Alzheimer `s Disease

Share

|

In 1906 de patholoog / psychiater Alois Alzheimer gemeld dat een groep Duitse psychiaters het verhaal van een 55-jarige vrouw die overleed na enkele jaren van progressieve dementie, en in wiens brein hij had gevonden, zowel seniele plaques en tangles. Alzheimer had toegepast nieuw ontdekte zilveren vlekken op de weefsels, zodat beter aan deze microscopisch kleine beschadigingen. Plaques was eerder gezien, vermoedelijk met aniline vlekken af te bakenen, maar niet in samenwerking met dementie, terwijl corticale klitten niet eerder was beschreven. Het hoofd van de afdeling van Alzheimer in München was Emil Kraepelin, die op dat moment was een dominante figuur in de Europese psychiatrie, en die gretig bevorderde het begrip van psychiatrische ziekte die op basis van organische hersenen verandert. Kraepelin toegepast naam van Alzheimer aan het nieuw beschreven syndroom van dementiaplaques-klitten in de achtste uitgave van zijn belangrijke tekst Psychiatrie in 1910.

De twee laesies, dat wil zeggen, zijn de intraneuronale neurofibrillaire kluwen en de neuropil plaque, nog steeds beschouwd als de belangrijkste diagnostische merkers en door de meeste onderzoekers als de belangrijkste elementen in de pathogenese van dementie. De onderdelen van deze laesies werden niet vastgesteld tot de toepassing van elektronen microscopie in de vroege jaren 1960, meer dan 50 jaar na het eerste licht van Alzheimer microscopische beschrijving.

De meeste huidige onderzoekers hebben niet in staat geweest om een significante correlatie tussen de concentratie van plaques en de ernst van de dementie te vinden, in tegenstelling tot de eerdere, zeer invloedrijke rapport van de zalige, Tomlinson en Roth. De amyloid last lijkt niet de oorzaak van dementie.

Om verdere verwarring toe te voegen, zijn enkele gevallen van de ziekte van Alzheimer klinisch typische plaques blijken te hebben in een concentratie verenigbaar met de ziekte, maar zonder klitten in de neocortex. PHF aanwezig zijn, echter in Entorinale en hippocampus regio's. Ongeveer twee derde van deze gevallen plaqueonly elkaar Lewy-lichamen in de neocortex, en deze laatste situatie is gekomen om het zogenaamde "Lewy body variant". Er zijn echter nog steeds een aanzienlijk aantal oudere patiënten met dementie die vele plaques in de neocortex, zonder neocortical klitten, of Lewy-lichaampjes. Een paar jaar na de oorspronkelijke elektronen microscopie, plaques zeer vergelijkbaar met die van de mens werden gevonden in de leeftijd van primaten verschillende soorten en in oude honden. Deze letsels verschilde van de mens alleen in dat de Dystrofe neurites bevatte niet gekoppeld helical filamenten. Neuronale klitten afwezig zijn. De amyloïde in de plaque kernen reageerde met antilichamen bereid uit menselijk amyloid. De hond en de aap werd daarmee de eerste beschikbare diermodellen van de ziekte, maar ze zijn niet helemaal bevredigend dat ze niet geschikt voor laboratorium-werk en dat ze beiden niet de tangles. Aluminium kwam in dit verband als we vastgesteld dat intracisternally konijnen behandeld met aluminium zouten ontwikkeld fibrillaire massa in bepaalde neuronale groepen. Ultrastructurele studies is echter gebleken dat deze vezels identiek waren aan de normale neurofilaments, en de daaropvolgende chemische analyses droeg dit uit. PHF zijn heel verschillend. Toch deze bevinding gestimuleerd onderzoek naar de relatie van aluminium de ziekte van Alzheimer, en dit probleem is nog niet opgelost.

Cell tot nu toe werd aanzienlijk vergemakkelijkt door de ontwikkeling van geautomatiseerde beeldanalyse. Het beeld vereist aanzienlijke handmatige bewerking vanwege de frequente verdringing van cellen, en de noodzakelijke opheffing van vasculaire cellen en artefacten. De techniek blijkt het verwachte grote verlies van grote neuronen in de Alzheimer neocortex ten belope van ongeveer 35%. Het verschil tussen neuron telt in early onset ziekte van Alzheimer en vergelijkbare leeftijd normals is zeer belangrijk en zeer duidelijk. In de meer gemeenschappelijke laat-ontstane gevallen is er een kleinere maar nog steeds significant verschil ten opzichte van vergelijkbare leeftijd normalen. Niet alle morphometrists eens met dit standpunt. Het was een paar jaar later dat dezelfde instrumenten werden gebruikt voor de analyse van neuron nummers als functie van de normale veroudering. Er werd vastgesteld dat het aantal grote neuronen geleidelijk afgenomen, maar het aantal kleine neuronen verhoogd ongeveer even. Daarom werd geconcludeerd dat de grote neuronen krimpen, in plaats van verloren als in AD. Al deze gegevens worden nog besproken, met ten minste een groep zelfs te verklaren dat er geen verlies neuronen bij de ziekte van Alzheimer. Eenvoudige microscopisch onderzoek van de cortex, zelfs zonder telt, lijkt deze laatste positie logenstraffen.

In 1976 en begin 1977, drie neuropharmacologic papieren werden bijna gelijktijdig verschenen in Groot-Brittannië, die samen enorm toegenomen belangstelling onderzoeksbevoegdheden in AD. Alle aangetoond een zeer significante vermindering van acetyl choline, waarmee wordt bewezen dat het cholinerge systeem was bijzonder kwetsbare groep in de ziekte. Kort daarna, Whitehouse et al.. bleek dat de neuronen van de basale kern van Meynert, de belangrijkste bron van corticale en hippocampus cholinerge projecties, aanzienlijk werden verminderd in aantal en werden vaak beïnvloed door klitten. Het duurde niet lang voordat andere neurotransmitter tekortkomingen werden gevonden, en de bijbehorende neuronale verliezen aangetoond, zoals bijvoorbeeld, de locus ceruleus ten aanzien van noradrenaline en de dorsale raphe geassocieerd met verminderde serotonine. Zender tekortkomingen in de ziekte worden waarschijnlijk veroorzaakt door het verlies van de neuronen waarin de bijzondere molecuul is gesynthetiseerd.

Zilver vlekken van de Alzheimer neocortex elkaar blijkbaar gebroken seniele processen, en dit is al enkele decennia. Het was in 1987 dat Kowall en Kosik erkend dat deze fragmenten zijn abnormale dendritische processen. Deze worden neuropil draden, en zij zijn gevonden op dezelfde hyperphosphorylated tau dat is de belangrijkste component van gepaarde spiraalvormige filamenten bevatten.

Het is al lang bekend dat de hippocampus piramiden zeer gevoelig zijn voor wirwar formatie. De betekenis van deze laesies in de cortex Entorinale was relatief kort benadrukt, eerst door de bevindingen van Hyman et al.., En meer recentelijk door die van Braak. Hyman bleek dat de dood van Entorinale laag 2 neuronen door middel van een wirwar formatie leidt tot verlies van de perforant pad in de hippocampus. Ziekte in diepere lagen van de cortex Entorinale efferente afbreuk doet aan de doelstelling van de hippocampus, die zelf is dus geïsoleerd. Braak gevestigd zes fasen in de progressie van de ziekte van Alzheimer, grotendeels gebaseerd op de aanwezigheid van klitten. De meeste waarnemers het erover eens dat de eerste fase worden een paar van zulke laesies in de regio transentorhinal verlenging in de tweede fase in Entorinale cortex en dan toe in de hippocampus en neocortical gebieden door fase zes. Deze fasen kunnen worden gecorreleerd met de klinische ernst.

De veranderingen ondergaan door de hersenen in het proces van normale veroudering verklaren, althans in de grote deel, de verschillen tussen early-onset AD en de laat-verworven vorm. De oudere normale hersenen heeft verloren synapsen en is gekrompen of verloren piramidale neuronen. Dit nog steeds normaal oudere hersenen is dan ook dichter bij een drempel van minimale connectiviteit waar tekenen van dementie lijkt met slechts relatief weinig verder verlies te wijten aan ziekte.

Sinds het midden van de jaren 1980 en het isolement en de volgorde van β-amyloïd door Glenner, 6 de meerderheid van de laboratorium-onderzoek naar de ziekte van Alzheimer is gecentreerd op dit peptide en haar voorloper eiwit APP. Deze grote eiwit heeft zowel trofische en giftige epitopen het verlaten van de mogelijkheid dat filamenteuze amyloïde is maar een omstander of marker. Een andere mogelijkheid is nog steeds niet bewezen dat intraneuronale amyloid of de amyloïde verzamelde bijna onzichtbaar op de synaps leidt tot vernietiging van de laatste en uiteindelijk de cel lichaam zelf. Transgene muismodellen met behulp van mutaties van het amyloid-gen met een verscheidenheid aan promotoren zijn op dit moment steeds iets dichter bij hun gelijkenis met de menselijke ziekten.

Modeling experimenten, worden ze spontaan in de mensonwaardige primaten of manipulaties van transgene muizen, zijn bijna altijd probeert te imiteren van de morfologische veranderingen van de menselijke ziekte. Aangezien het nu wordt aanvaard dat het verlies van synapsen in de neuropil is de ultieme oorzaak van dementie, een bruikbaar model moet presenteren deze verandering. Morfologie en morfometrie blijven belangrijke technieken in dit verband, alsook om verdere algemene begrip van de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer.

---